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创新性药物临床试验的风险该如何管理?

文 | 管理员 发布时间:2018-11-08
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  近年来,随着我国药品创新能力的提高,新药临床申请和上市申请的数量增多。对于创新性药物而言,由于其人体耐受和药代动力学情况、有效性和安全剂量范围均是未知,需要通过临床试验逐步进行探索确定,风险极高。本文对创新性药物临床试验过程中可能存在的风险因素进行系统分析,并提出应对策略,以提高创新性药物研发的成功率。

  新药研发是一个漫长而复杂的过程,尤其以临床试验阶段耗时最长(平均6~7年)、成本最高(占研发投入近60%的比重)。根据塔夫慈大学药物研发研究中心的报告,在2000年至2003年和2008年至2011年,每项临床试验中间程序总数增加57%,临床研究人员工作量增加64%。如何有效规避创新性药物临床试验的风险,提高研发的成功率,成为其能否顺利上市的关键。

  1 近5年我国新药临床申请与上市申请现状以及批准情况

  以国家食品药品监督管理总局(CFDA)药品审评中心提供的《药品审评报告》为数据来源,统计我国2012年至2016年的新药(包括化药、中药和生物制品)临床申请与上市申请情况,以及新药批准临床和批准上市情况。

创新性药物临床试验的风险该如何管理?

  自2012年起,我国每年的新药临床申请(IND)的数量趋于稳定,基本维持每年400~600件。而药品审评中心建议批准临床的新药数量则稳步增长,尤其2016年新药批准临床数量大幅增加,与2015年相比,增长近60%,最终获批进行临床试验的新药达810项。这可能与CFDA“改革审批制度,解决审批积压”的政策有关,尤其对创新药实行一次性批准临床试验、完善审评人才梯队建设等一系列举措,大大提升了审评效率。

  而根据报告数据发现,近5年新药上市申请(NDA)的数量逐年减少,从每年300余件下降至200余件,尤其是2016年下降最为显著,与2015年相比,下降约60%,仅有98项新药申请上市。并且,药品审评中心建议批准上市的新药品种也逐年下降,尤其2015和2016年新药上市申请和批准的数量较往年明显下降,2015年仅有109项新药获批上市,2016年则仅有42项。这可能与近2年来CFDA加大了对已申报生产或进口的待审药品注册申请开展药物临床试验数据核查有关,导致许多在自查过程中发现临床试验数据存在不真实、不完整问题的申请人,主动撤回了注册申请,从而使得批准上市的新药数量大大减少。

  2 创新性药物临床试验存在的风险

  创新性药物因没有人体应用的经验和数据,对于使用剂量和方法、有效性、耐受性和安全性等各方面均需进行审慎和科学的探索。创新性药物临床研究的风险既有来自药物本身能否转化为产品的风险,也有临床试验过程中承担的伦理方面和受试者安全性方面的风险,还有来自于药品监管部门严格的审评、审批制度的风险。在创新性药物临床试验过程中,如何通过建立机制,有效地规避或者减小临床试验中的风险以及风险所带来的损失,是所有创新药研发者面临的共同挑战。

创新性药物临床试验的风险该如何管理?

  方案违背和偏离的风险临床试验方案是临床试验的重要文件,试验中进行的程序、测试步骤、资料数据的收集等均要按照方案要求操作。我国《药物临床试验质量管理规范》要求,研究者必须详细阅读和了解试验方案的内容,并严格按照方案执行。创新性药物临床试验方案主要依靠临床前研究资料来设定药物适应证、给药途径、剂量范围和药物不良反应指标等,需要充分参考临床前毒理、药理和药效学等的研究结果。然而,由于目前临床前研究仍存在一定的局限性,例如动物与人的种属差异,从动物身上获得的药代动力学和毒理学等参数不能有效地运用到人身上,动物身上难以体现一些人体常见药物不良反应(恶心、头痛等),导致在方案设计过程中容易出现受试者入选与排除标准制定不合理、有效性与安全性评价指标制定不科学等情况,使得在试验执行过程中违背和偏离方案的风险增加。例如,不符合入选标准或符合排除标准的受试者被纳入试验;受试者在试验过程中发生了符合中止试验标准的情况但未退出试验;未按照方案要求进行主要疗效指标或关键的次要疗效指标、安全性指标的检查;受试者接受了错误的治疗剂量或服用了方案规定的禁用药物等。

  伦理审查和受试者权益保护的风险药物临床试验中受试者的权益保护,主要来自两大方面:一方面是通过提供完善的临床前研究资料,包括药学、药代动力学、药理毒理学等相关研究数据,确保该研究药物已具备一定的安全性、有效性;另一方面通过伦理委员会对试验方案等相关资料的审查,以及获得受试者知情同意书等确保该项目能最大限度地保护受试者权益。其中,伦理审查涉及试验的方案、风险与受益的评估、受试者招募的方法、知情同意的内容等方面。目前,我国临床试验的伦理审查主要依靠各大机构的伦理委员会,其多由各家医疗机构自行发起和组建,多数委员为院内人员,缺乏完善的组织架构和科学的管理制度,且在实际审查过程中往往缺乏具体的客观审查标准。此外,由于近年来新药研发速度的加快和数量的增长,也对伦理审查的水平和效率也提出了更高的要求。在创新性药物研究的伦理审查过程中,由于缺乏可借鉴的经验,伦理委员会往往只注重审查伦理的合理性,而忽视对试验科学性的审查,方案设计的科学性不足将使受试者置于完全不必要的风险之中。此外,一些伦理委员会只重视初始审查,忽视跟踪审查,审查过程前紧后松、伦理督查与验收不足,在试验已经对受试者安全构成威胁时,无法及时干预和中止试验,同样也为受试者的权益保护带来一定的风险。

创新性药物临床试验的风险该如何管理?

  来自研发团队的风险随着创新性药物研发过程中各方面分工的不断细化,研发方式的不断规范和发展,创新药产业链模式应运而生。在这种研发方式下,申办方(通常是制药企业)、合同研究组织(CRO)、研究者等各个角色均参与到创新性药物研发活动中,共同构成创新性药物研发的生态体系。在创新性药物临床研究过程中,实力雄厚、结构合理的研发团队对于试验的顺利开展是十分重要的,项目组成员是否具有知识互补性、能力协同性、团队协作性将影响研发的进展。各学科协作衔接不合理、缺少某方面的专家、沟通上的障碍以及人事组织的失误等,这些因索都有可能导致试验延期或停滞。

  3 创新性药物临床试验风险的应对措施

  全面评价立题的合理性在开展临床试验之前,申办方和研究者应首先对研究项目的相关背景情况进行全面了解和分析,论证立题的合理性。主要从3个方面考虑:①相关基础理论支持,即国内外的相关基础研究结果是否支持其立题,创新性药物的结构、功能和作用机制等方面的研究是否支持其选择的临床治疗方向,从理论上分析是否存在重大风险。②同类品种研发现状,尤其是国外同品种近期临床研究进展。如国外同类品种由于安全性或有效性的问题导致研发受阻或失败,在开展临床试验前应充分反复的论证,慎重考虑是否继续研究。③临床需求及定位,即找到适宜的临床切入点,以满足临床治疗需求为目的进行科学设计。任何药物的创新,均应以开发出优化的产品为目标。这种优化的内涵,主要表现为创新性药物在安全有效性方面或在给药方便性方面有较明显的改善,或者能弥补现有治疗手段的空白和不足。

创新性药物临床试验的风险该如何管理?

  减少方案违背和偏离的发生在试验方案设计阶段,申办方与研究者应集思广益,对方案执行的可操作性进行充分讨论,预测可能出现的偏离方案情况,以最少化偏离方案发生的方式设计方案,尤其是对于入选排除标准中的诸如合并疾病或已采用的治疗措施等需要专业判断的内容,或治疗过程中合并用药的把握等,一定要在方案制定时进行明确,防止不同研究者对方案理解出现偏差。同时,针对可能出现的偏离方案情况制定管理计划,建立必要的质控流程和监查措施。在方案执行阶段,研究者应严格按照方案规定进行操作,一旦认识到发生了方案偏离,应立即记录、分析原因,并向伦理委员会提交方案偏离报告。如果遇到实际情况难于遵从原方案设计时,应与申办方和其他研究单位及时进行讨论和沟通,比如召开中期会议或电话会议等各种措施,如需要立即修正方案或研究计划,应及时暂停试验项目,待方案修正后进行再培训方可继续试验。此外,研究者在知情同意时应向受试者充分解释依从方案的重要性,持续关注受试者在试验过程中的安全性及有效性,及时对受试者出现的药物不良反应给予合理解释,避免因为受试者自身原因而造成访视超窗或用药依从性差等偏离方案情况的发生。

  加强伦理审查的能力建设在伦理审查过程中,伦理委员会除了对临床试验项目进行常规的伦理学审查外,还应加强对研究方案的系统审查,充分评估试验的风险性,切实履行伦理审查职责。主要通过以下措施:①加大对伦理委员会委员的培训力度。②伦理审查过程规范化、标准化。③重视全程审理和伦理验收。

  研究团队建设为缩短新药研发周期,控制研发成本,减少研发失败的风险,越来越多的制药企业选择将临床试验中的某些工作和任务委托给专业的CRO来完成。CRO熟悉新药临床研究的流程,可以组织招募受试者,有效协调研究者与受试者的关系,及时处理试验过程中的各种问题,为制药公司提供合理的临床试验管理和全面、客观、详尽的临床数据。因此,制药企业与CRO之间能否建立起良好的工作关系对试验的顺利实施起着至关重要的作用。在双方的合作中,要能通过高效沟通、时间管理和目标管理等来阻止困难的发生,而且一旦出现问题,双方也应相互协作、共同应对。

创新性药物临床试验的风险该如何管理?

  此外,良好的、具有丰富的临床试验经验的研究者团队也是创新性药物临床试验能否顺利实施的关键。同一项目可能由于选择的主要研究者和研究团队成员不同,导致试验的进度、质量和结果等出现很大差别。为确保试验项目能够高质量的实施,药物临床试验机构作为监管部门,应定期对研究者的资质、培训情况、在研项目数量等进行综合评估,确保研究者有足够的时间和精力参与研究工作,同时明确各自在试验中的职责分工,高效、优质地完成临床试验。

  4 讨论

  影响创新性药物临床试验的风险因素很多,从前期的试验方案设计到试验进行,以及后期的结题,风险贯穿于整个临床试验过程中。申办者、CRO和研究者等作为临床试验风险管理所涉及的利益方,必须对试验中可能存在的各种风险进行识别、评估和有效应对,只有这样才能提高新药研发的成功率。


声明:本文来自中国临床药理学杂志 第33卷 第23期 2017年12月(总第253期)