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数据管理与统计分析的基本内容是什么?

文 | 管理员 发布时间:2018-11-12
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  药物临床试验中数据管理与统计分析有着很重要的作用,可以从数据管理中看出工作的内容和规范性,是提高统计学专业审评的效率和质量的一种方式。

  一、数据管理计划的基本内容

  数据管理计划应全面且详细地描述数据管理流程、数据采集与管理所使用的系统、数据管理各步骤及任务,以及数据管理的质量保障措施。

  1.试验概述

  简要描述试验方案中与数据管理相关的内容,一般包括研究目的和总体设计,如随机化方法及其实施、盲法及设盲措施、受试者数量、评估指标、试验的关键时间节点、重要的数据分析安排及对应的数据要求等。

  2.数据管理流程及数据流程

  列出数据管理的工作流程以及试验数据的流程,便于明确各环节的管理,可采用图示方式。

数据管理与统计分析的基本内容是什么?

  数据管理的工作流程应包含数据采集/管理系统建立、病例报告表(CaseReportForm,CRF)及数据库的设计、数据接收与录入、数据核查与质疑、医学编码、外部数据管理、盲态审核、数据库锁定、解锁及再锁定、数据导出及传输、数据及数据管理文档的归档等数据管理过程。

  数据流程应包含临床试验中所有类型数据的生成、采集、传输、导入、导出、存档等的位置、负责单位/人、期限等。详细列出每一种类型的试验数据流程,便于明确各种类型和介质的数据的管理,如CRF数据、中心实验室检测数据、药代动力学检测数据、电子的患者报告结果(ElectronicPatientReportedOutcome,ePRO)数据、影像学数据等。

  3.采集/管理系统

  列出采集试验数据的方法,如纸质或电子的CRF、采用的数据采集/管理系统的名称及版本。描述系统用户的权限控制计划,或者以附件形式提供相应信息,包含权限定义、分配、监控及防止未经授权操作的措施或方法、权限撤销等。

  数据采集/管理系统应具备稽查轨迹、安全管理、权限控制及数据备份的功能,并通过完整的系统验证。

  4.数据管理步骤与任务

  (1)CRF及数据库的设计

  CRF的设计必须保证收集试验方案所规定并满足统计分析需求的所有数据。

  不论是何种数据记录方式,均需对相应CRF填写指南的建立和管理有所阐述。

  数据库的设计通常按既定的注释CRF和/或数据库设计说明执行,建立逻辑核查,经用户接受测试(UserAcceptanceTesting,UAT)合格后方可上线使用。数据管理计划中对此过程应进行简要描述和说明。

数据管理与统计分析的基本内容是什么?

  (2)数据的接收与录入

  数据管理计划应明确阐述数据采集、接收和录入的方式和过程。

  临床试验研究者或临床研究协调员(ClinicalResearchCoordinator,CRC)应依照CRF填写指南,准确、及时、完整、规范地填写CRF。在数据录入前需制定数据录入说明,确定数据录入的要求及方式。纸质CRF常用双人双份录入,电子CRF由临床研究者或由其指定的CRC直接录入。纸质CRF表还需定义完成CRF的发送、转运、接收方式,如传真、邮寄、监查员收集等。同时定义收集频率及记录文件接收的格式等。

  (3)数据核查与质疑

  在进行数据核查之前,应制定详细的数据核查计划(DataValidationPlan,DVP),明确数据核查内容、方式与核查要求。数据核查通常需要数据管理人员、监查员、医学人员及统计师等共同完成。

  (4)医学编码

  医学编码是把从CRF上收集的不良事件、医学诊断、合并用药、既往用药、既往病史等的描述与标准字典中的术语进行匹配的过程。如采用医学编码,数据管理计划需详细描述编码流程、编码工具、编码字典及版本,以及执行编码的相关标准文件。

  (5)外部数据管理

  临床试验外部数据包括实验室数据、电子日志、ePRO、随机化数据等。针对外部数据的管理,数据管理计划中应列出数据传输协议,包括数据类别、数据提供者、数据格式、传输方式、传输频率等,以及对外部数据进行质控的措施,如传输测试、一致性核查等。对于盲态的外部数据,如血液样品中的药物浓度或某些关键数据等,需描述此类数据的管理流程。

数据管理与统计分析的基本内容是什么?

  (6)盲态审核

  列出数据盲态审核的要求,并在计划中描述盲态审核操作的具体流程。一般地,数据盲态审核时应对所有数据质疑、脱落和方案偏离的病例、合并用药和不良事件的发生情况以及分析数据集的划分进行最终确认。

  (7)数据库锁定、解锁及再锁定

  数据管理计划应详细说明数据库锁定的流程、负责人及执行的SOP文件。

  数据库锁定后的解锁和再锁定,应事先规定并详细说明其条件和流程。

  (8)数据导出及传输

  描述数据的导出和传输的文件格式、导出内容(数据库、变量名及变量值编码)、提交程序及传输介质,传输介质应符合国家法规和监管部门要求。

  (9)数据及数据管理文档的归档要求

  试验数据及录入/导入数据库的时间、录入者、数据稽查轨迹及数据管理过程形成的文档都需要完整保存。数据管理过程形成的数据通常包括但不限于:临床试验数据、外部数据、数据库元数据信息、实验室检测参考值范围、逻辑检验及衍生数据变更控制列表、数据质疑表和程序代码等。数据管理过程形成的文件通常包括但不限于:数据管理计划、空白CRF、CRF填写指南、完成CRF的PDF格式文件、注释CRF、数据库设计说明、数据库录入说明、数据核查计划、数据质控核查报告等。

  数据管理计划中应明确需要存档的试验数据、管理文件、介质、归档方式及时限。

  5.质量控制

  数据管理计划需确定数据及数据管理操作过程的质控项目、质控方式(如质控频率、样本选取方式及样本量等)、质量要求及达标标准、对未达到预期质量标准的补救措施等。

数据管理与统计分析的基本内容是什么?

  二、统计分析计划的基本内容

  统计分析计划的基本内容涵盖了设计的类型、比较的类型、随机化与盲法、主要指标和次要指标的定义与测量、检验假设、数据集的定义、疗效及安全性评价和统计分析的详细计划。确证性试验要求提供主要指标的分析原则及预期分析方法。探索性试验通常描述概括性的原则和方法。

  1.试验概述

  试验概述是试验方案中与统计学相关的部分,常可直接摘录。一般包括以下主要内容:

  (1)研究目的:临床试验的主要目的和次要目的。

  (2)设计类型:如平行设计、交叉设计、析因设计、成组序贯设计等。

  (3)对照的类型:如安慰剂对照、阳性对照、剂量组对照等,需说明试验选择的对照类型及理由。

  (4)随机化方法及其实施:明确随机化方法,如区组随机、分层随机及其分层因素等。

  (5)盲法及设盲措施:说明是单盲还是双盲,设盲措施是双盲单模拟、双盲双模拟等,以及保持盲态下执行统计分析的措施。若采用开放设计,需充分说明无法实施盲法的理由。

  (6)样本量:计划入组的受试者数量及其计算依据。若采用成组序贯设计应说明不同阶段的样本量。

数据管理与统计分析的基本内容是什么?

  2.评价指标

  统计分析计划中应清晰描述主要指标和次要指标的定义,包括具体观察和测量的方法、观察时点、指标属性。如果主要指标需要通过计算得到,则需给出相应的计算公式。

  3.分析数据集

  根据不同研究目的,在统计分析计划中需明确描述数据集的定义。临床试验的分析数据集一般包括ITT/全分析集(FullAnalysisSet,FAS)、符合方案集(PerProtocolSet,PPS)、安全性数据集(SafetySet,SS)。在定义分析数据集时,需遵循两个原则:①尽可能地减小偏倚;②控制I类错误的增加。

  4.缺失数据和离群值的处理

  缺失值和离群值是临床试验中潜在的偏倚来源之一,但在实际的临床试验中往往难以避免。因此,一方面在试验的计划、执行过程中应有必要的措施尽量避免其发生,另一方面在统计分析计划中应预先说明主要疗效指标缺失值的填补方法及理由,离群值的处理方法应当从医学和统计学两方面去考虑,并在统计分析计划中明确描述。

  5.统计分析方法

  统计分析应建立在真实、准确、完整和可靠的数据基础上,应根据研究目的、试验方案和观察指标的类型选择国内外公认的统计分析方法。应给出不同类型资料的描述及统计推断方法,明确采用的单双侧检验及其水准,并说明所采用的统计软件及版本号。

  (1)比较类型和检验假设

  明确临床试验的比较类型,如优效性检验、非劣效性/等效性检验及其界值等。写出主要指标进行统计学检验的原假设和备择假设及其检验水准等。

  要注意多个主要指标、多个比较组、多个时间点的比较、期中分析、亚组分析等情况的多重性问题,说明控制Ⅰ类错误率的措施。

数据管理与统计分析的基本内容是什么?

  (2)人口学资料和基线特征分析

  说明对于人口学等基线资料根据数据性质进行描述统计分析的具体方式。

  (3)依从性和合并用药分析

  对于依从性和合并用药的分析,说明所采用描述性统计分析的具体方式,并说明对依从性差、具有合并用药的受试者具体情况的描述方式。

  (4)主要指标的分析

  说明主要指标分析采用的统计分析方法和统计分析模型。分析模型的选择要注意考虑指标的性质及数据分布的特性。处理效应的估计应尽量给出效应大小、置信区间和假设检验结果。有些基线特征变量在统计分析中可作为协变量处理,但必须在统计分析计划中事先说明。

  在确证性试验中,只有统计分析计划中事先规定的统计分析内容才可以作为确证性试验的证据,其他的分析结果只能是探索性的。

  (5)次要指标的分析

  对于次要指标的统计分析,处理效应的估计也需要尽量给出效应大小、置信区间和假设检验方法。

  (6)安全性分析

  安全性分析的资料主要来源于受试者的主诉、症状、体征以及实验室检查结果等,所有的安全性指标在分析中都需要高度重视,应考虑对不良事件采用统一的编码词典进行编码。对于安全性数据的分析需说明所采用的统计学分析方法。

  对不良事件的分析,应按事件发生的频数、频次和发生率描述,必要时进行组间发生率的比较。分析计划中需说明各种不良事件/反应的分类和汇总方式,以及所采用的具体不良事件编码词典名称及其版本号。

  (7)其他分析

  除以上的分析之外,有时还考虑期中分析、亚组分析、敏感性分析等。

  期中分析的时点(包括日历时点或信息时点)、具体实施方式和所采用的α消耗函数等应当事先制订计划并在试验方案中阐明。对于确证性临床试验,原则上不得进行计划外期中分析,如由于特别情况进行了计划外的期中分析,则在研究报告中应解释其必要性以及破盲的程度和必要性,并提供可能导致偏倚的严重程度以及对结果解释的影响。

  当涉及亚组分析时,需要对亚组给出明确定义。对于非预先规定的缺失数据的填补、离群值、亚组分析、不同数据集的分析、不同协变量的调整等,可进行敏感性分析,考察对试验结果的影响。

  6.图表模板

  统计分析结果通常以统计分析表或图的形式呈现,计划中应该以简明的格式、精炼的文字描述所有相关信息。


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