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单抗药物药代动力学有什么特征?

文 | 管理员 发布时间:2018-12-14
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  和传统小分子药物相比较,单抗药物的血管通 透性较差、主要以蛋白质分解代谢为主并且与靶点 的结合更为紧密,因此单抗的 PK 行为与小分子药 物存在极大的差异,这种差异表现在药物的吸收、 分布以及消除等不同的体内处置过程。

  1.吸收

  由于单抗的相对分子质量较大,膜通透性较 差,同时在胃肠道系统中易于分解,导致单抗口服 生物利用度几乎可以忽略,因此这类药物主要的给 药方式是注射给药,包括静脉注射、皮下注射或者 肌肉注射等。

  静脉推注或静脉滴注是单抗最主 要的给药方式,它能够保证药物快速到达全身各部 位,不受给药剂量的限制,同时能够达到较高的血 药浓度。

  然而静脉滴注给药的患者顺从性较差,快 速输注也可能导致不良反应的发生。

  皮下注射和 肌肉注射也是单抗常用的给药方式,但采用这两种 给药方式后药物吸收的具体机制尚未完全了 解。

  动物实验研究发现,通过淋巴管进行吸收 转运是单抗药物最主要的吸收方式,淋巴系统的多 孔性使得相对分子质量较大的单抗能够在细胞间 液对流作用下进行转运,而相对分子质量较小的药 物则可以直接吸收进入毛细血管。

  单抗的相 对分子质量较大,难以通过在血管中的扩散作用进 行吸收,因此目前认为单抗主要是在淋巴系统中以 对流转运的方式进行吸收。

  由于淋巴液的流动 极其缓慢( 在人体中约 120 mL/h) ,药物由给药部 位进入血管的时间较长,因此这类药物的达峰时间 远长于小分子类药物,大约为1 ~8 d。

单抗药物药代动力学有什么特征?

  单抗药物在采用皮下或肌肉注射给药方式时 生物利用度较高,通常在 50% ~ 100% 范围 内。

  决定单抗药物生物利用度的因素包括在 给药部位的分解代谢作用、细胞的內吞作用以及通 过 FcRn 介导的再循环作用。

  此外,在一些实验 中发现,皮下或肌肉注射给药后单抗药物的生物利 用度随给药剂量的增加而增加,这可能是由于细胞 的內吞作用或者蛋白质分解酶介导的蛋白质降解 过程具有可饱和性。

  因此,通过增加给药剂量饱和 上述作用则能够提高单抗药物的生物利用 度。

  然而,由于单抗药物溶解性( 约 100 mg/ mL) 以及皮下注射( <5 mL) 和肌肉注射( <2 mL)体积的限制,单次给药不能给予太大的剂量,因此, 在采用皮下或肌注方式给药时,通常采用多次给药 的方式提高给药剂量,例如,奥马珠单抗( omalizumab) 临床单次使用超过 150 mg 时,采用在多个 注射部位分别注射的给药方案。

  2. 分布

  由于单抗药物分子体积大和极性高的特征,导 致其难以通过扩散的方式分布进入组织,血液中的 单抗主要通过细胞旁路转运或者跨细胞转运分布 到外周组织。

  细胞旁路转运指抗体在血液-组织 静水压梯度驱动下,通过内皮细胞之间的空隙进入 组织间隙,这种转运方式可能是人体内单抗由血管 内分布到组织间隙的主要方式。

  单抗通过细胞旁 路转运进入组织的速率是由血液到组织的液体流 动速率,内皮细胞间孔径的大小和形态,以及抗体 分子结构的大小、形状和电荷等因素所共同决定 的。

  单抗的跨细胞转运是通过细胞內吞作用实 现的。

  这种转运方式分为3 种:受体介导的细胞內 吞作用、细胞的吞噬作用以及流体相胞饮( 如细胞 从周围液体中摄取蛋白)。

  受体介导的细胞內 吞作用既可能是通过 Fcγ 受体也可能是通过与细 胞表面抗原结合介导。

  流体相胞饮以及细胞吞噬 作用几乎可以发生在机体所有细胞,是抗体进入内 皮细胞的重要方式。

  而进入内皮细胞的抗体在 FcRn 的作用下,既可能被转运到组织间隙,也可能 被重新转运回血管内,这种作用被称为 FcRn 介导 的转胞吞作用。

  单抗药物在组织中的分布主要是由对流作用 以及抗体细胞间的结合作用所决定的。

  单抗药 物的相对分子质量较高决定其在血液-组织静水压 作用下通过细胞间孔隙的对流速率较小。

  外周组 织中靶点密度过高或者靶点与抗体结合过于紧密 均能限制单抗在组织中的渗透,从而减少其分布。

  动物实验表明,组织中的单抗主要聚集在靠近血管 的部分。

  和完整抗体分子相比,抗体片段受到 血液-组织屏障以及结合位点屏障的影响更小,在 组织中的分布速率更快并能够更加深入地分布到 组织深处,因此其表观分布容积更大。

单抗药物药代动力学有什么特征?

  此外,抗体 相对分子质量的大小同样也对单抗的分布具有影 响,例如,阿达木单抗( adalimumab,约 148 kD) 的 稳态表观分布容积( Vss) 为 5.1~5.7 L,而阿那白 滞素( anakinra,约17 kD) 的 Vss为10. 1 L。

  目前,抗体药物的 Vss是通过稳态时抗体在体 内的量与抗体在血浆中的浓度进行计算的。

  理论 上抗体在组织中的量由抗体在细胞间隙的分布以 及与组织的结合或者进入细胞的量决定。

  如果一 个抗体药物与组织具有高亲和力,其表观分布容积 将很大,反之,若与组织结合能力弱则易表现出非 线性分布。

  单抗药物通常与细胞表面的抗原具有 较高亲和力,且抗原的量是有限的,因此理论上来 讲抗体的表观分布容积应该很大,并随着稳态血药 浓度增加表观分布容积减少。

  然而,从单抗 PK 研 究结果来看事实并非如此,大多数抗体的表观分布 容积很小,约与血浆容积相当,并且未表现出剂量 依赖性。

  这一问题可能与 PK 参数计算的模型选 择有关。

  从目前 PK 参数计算方法来看,主要是采 用非房室模型或者房室模型( 主要是二房室模 型) 。

  采用这些模型进行药物 PK 的计算有一个假 设前提:抗体消除位点的浓度与血浆中的浓度快速 地达到动态平衡,即假设消除主要是发生在中央室。

  对某些单抗药物而言这种假设是成立的,而对另一 些单抗药物( 如与组织细胞表面的抗原结合后被內 吞进入细胞中进行代谢的单抗药物) 而言,其消除主 要发生在外周组织,这种假设则不成立的。

  抗体在 整个身体的组织中均能进行分解代谢,如果单抗药 物在组织中代谢速率较高,远高于单抗从组织到血 浆中的分布速率,那么对于该单抗药物而言 Vss将大 于血浆的体积。

  而目前文献报道的很多单抗药物的 表观分布容积与血浆体积相当,这可能是由于分析 单抗药物 PK 的模型选择不当,造成了计算表观分 布容积与实测值之间存在一定的误差 。

  3. 消除

  和其他外源性物质一样,进入体内的单抗药物 可以通过代谢或者排泄方式进行消除。

  但由于单 抗药物的相对分子质量较大,完整的免疫球蛋白难 以通过肾小球滤过,只有部分相对分子质量低的单 抗片段( Fab 或 Fv) 能够通过肾小球滤过,而被滤 过的单抗药物不是直接被排出体外,而是被肾脏再 吸收或被近端小管的细胞代谢。

  因此绝大多数免 疫球蛋白的消除是通过分解代谢进行的。

  单抗 在体内的分解代谢( 如蛋白质水解) 消除方式包括 Fc 受体介导和靶点介导两种。

  Fc 受体介导的消除是非特异性的线性消除, 不论是内源性的 IgG 还是外源性的含功能性人 Fc

  片段的治疗性 IgG 单抗,均可以由该方式进行消 除。

  介导这一消除的受体是 Fcγ,它包括 FcγRⅠ, Ⅱ和Ⅲ3 种亚型。

  单抗与 FcγR结合后能够激活细 胞的內吞与水解作用,从而介导抗体的消除。

  与介 导抗体消除的 Fcγ 受体相反,FcRn 受体对 IgG 的 消除具有保护作用。

  通过胞吞作用进入核内体的 IgG 与 FcRn 受体结合后能够避免被细胞内的溶酶 体降解。

  当IgG 的浓度增加到能够饱和FcRn 受体 时,一部分 IgG 将不再受到 FcRn 的保护从而被溶 酶体降解,因此 IgG 的消除速率将增加。

单抗药物药代动力学有什么特征?

  然而临床 应用中单抗的给药剂量通常在毫克级别,而人血清 中内源性的 IgG 浓度约为 5 g/L,给予单抗治疗时 不会导致 FcRn 受体的饱和,因此单抗通过 Fc 介 导的消除通常是具有线性特征的。

  此外,由于 FcRn 对单抗的保护作用,IgG 与 FcRn 受体的亲和 力是决定 IgG 消除速率的关键因素。

  在与人 体的 FcRn 相结合时,非人源抗体较人源化抗体亲 和力低,因此,随着人源化程度的增加单抗的半衰 期显著地延长,半衰期由小到大依次为:鼠源性、嵌 合型、人源化、完全人源化。

  例如鼠源性单克隆抗体莫罗单抗的半衰期为1 d,而人单克隆抗体阿达木单抗长达14. 7~19. 3 d 。

  靶点介导消除方式的机制涉及到单抗与其药 效靶点间的相互作用,例如受体介导的细胞内吞作 用。

  单抗与细胞表面受体结合触发了细胞的内吞 作用并紧接着引起细胞内溶酶体对单抗-受体复合 物的降解。

  靶点介导消除的发生也可能与细胞表 面受体无关。

  一些可溶性的靶点表面具有多个重 复的表位,能够与两个或更多个抗体结合形成大的 免疫复合物,在细胞吞噬作用下快速地对抗体进行 消除。

  由于细胞表面靶点的数目有限,靶点介 导的抗体消除同样也具有可饱和性。

  目前研究中 发现曲妥单抗( trastuzumab) 、利妥昔单抗( rituximab) 、吉妥珠单抗( gemtuzumab) 等多种单抗所表 现出的非线性消除特征可能正是基于这一机制。

  受体的浓度与分布以及单抗-受体复合物进入细胞 的速度决定了靶点介导的单抗消除的程度。

  而由 于这一消除方式具有可饱和性,它可能比 Fc 受体 介导的消除更加重要。

  单抗药物与受体结合之后,通过靶点介导的消 除作用导致受体数目降低,进而不可避免地影响到 抗体的消除,这一方面表明生物制剂的 PK 行为具有时间依赖性; 另一方面也提示大分子药物的 PK 过程对其药效学也具有一定影响,药代动力学-药 效学之间的关系更为密切。

  例如,治疗前 CD19 阳 性细胞数目较高或者肿瘤较为严重的患者在给予 利妥昔单抗后药物消除更快,血清药物浓度更 低。

  多剂量给药实验也表明多次给予利妥昔单 抗后药物的半衰期增加,这极可能是由于随着给药 次数增加而造成 CD20 阳性细胞减少的原因。

  因 此,靶点介导的药物处置( target-mediated drug disposition,TMDD) 模型被普遍用于描述单抗药物 的 PK 行为及其 PK/PD 关系。

  4. 免疫原性与抗抗体对清除的影响

  进入体内的单抗药物可能引起免疫反应( 抗球 蛋白反应) ,以进入的抗体作为抗原生成第二抗体, 即抗抗体。

  抗抗体的生成将进一步影响到抗体的消 除速率:生成中和抗体以及免疫复合物在网状内皮 组织中引起蛋白质分解反应从而增加抗体的消除。

  例如英夫利昔单抗( infliximab) 在人体内形成抗抗 体后增加其消除速率。

  一般来讲,抗体免疫原反 应对其清除的影响与抗体人源化程度相关,随着人 源化程度的增加,抗体药物免疫原反应发生概率逐 渐减少,但是也要注意到这并不意味着人抗体就完 全不会产生免疫原反应。

  此外,给药方式、剂 量、疗程长短等因素对免疫原反应的发生也具有影 响作用。

  相对于静脉注射而言,皮下注射以及肌肉 注射可能导致更高的免疫原性反应。

  给药剂量 与单抗药物的免疫原性之间的关系比较特别,随着 单抗给药剂量的增加抗抗体的生成反而减少。

  在人 体研究中发现: 给予 0. 1 ~ 5 mg/kg 的单抗药物 CDP571 后,人体内抗 CD571 抗体的滴度随给药剂 量的增加而降低。

  随着用药疗程的增加,免疫 原性的发生概率也逐渐增大,例如英夫利昔单抗在 给药初期的两个月内很少发生免疫原性反应,而当 用药12 个月以后在 90% 的患者体内均检测到抗 英夫利昔单抗的抗体。

  Rehlander 等认为抗 抗体对单抗药物 PK 行为的影响主要是由单抗表 面的抗原位点数目所决定,若只有一个或者两个抗 抗体与单抗表面的抗原位点结合,单抗药物将延长 至和内源性 IgG 相似的半衰期;若有3 个或3 个以 上的抗抗体与单抗结合将形成免疫复合物并很快 通过细胞的吞噬作用被消除。


  声明:本文来自豆瓣个人图书馆 中国药科大学药物代谢动力学研究中心