新闻中心

药代动力学之药效学模型的应用与进展是什么?

文 | 管理员 发布时间:2018-12-19
分享:

  药代动力学-药效学( PK-PD) 结合模型是研究药物的体内过程、药物对机体的作用及二者之间关系的重要工具,即把剂量- 浓度、浓度- 效应的关系结合在一起进行研究,更有助于描述、预测量效关系。将PK-PD 结合模型用于药物研究可为阐明药物的药效物质基础及作用机制提供科学依据,如药物作用的评估、用药方案的优化、为临床用药提供依据等。文章简要综述PK-PD 模型的应用,旨在为扩大其应用提供一些理论参考。

  药效学( PD) 和药动学( PK) 是在体内同步进行着的两个密切相关的动力学过程。但在相当长的一段时间内对PK 与PD 多是分割看待,两者之间的内在联系被忽视,使得PK 和PD 的研究存在一定的局限性。

  随着对PK 和PD 研究地不断深入,人们逐渐认识到这一问题,进而提出了药动学- 药效学( PK-PD) 结合模型,综合研究药物在体内的动态变化过程与其药效消长之间的关系,它借助数学方法定量表述浓度( 或剂量) 、时间和效应三者之间的内在关系,有助于更为全面和准确地了解药物的效应随剂量( 或浓度) 及时间而变化的规律,对药物的研究开发及合理使用等,具有普遍的指导意义。

药代动力学之药效学模型的应用与进展是什么?

  1药物作用的评估

  NCE03) QTc 延长的风险。结果NEC01 表现出明显的心律失常效应,在预期的治疗中,NCE02 和NCE03 引起的QT /QTc 延长的可能性被认为是低的。为将犬的心律失常效应转化为人类的提供了PK-PD 基础。

  CHAIN等通过PK - PD 评估三个已知可引起QTc 间期延长的化合物,即西沙必利,d,l -索他洛尔和莫西沙星的跨物种平移效应。结果表明,狗的PK-PD 关系或可作为预测药物诱发的人的QTc 延长的一个依据。此外,QTc 延长的风险可以用与阈值大于等于10 ms相关的概率表示,直接推断有关的临床相关性分子的心律失常的可能性。

  HEETLAL 等通过建立PK-PD 模型测量巴氯芬( ITB) 脑脊液浓度并评估临床对痉挛患者给予各种ITB 推注后的效果。所有患者在ITB 剂量从50 ~ 100mg 变化情况下都达到了充分的解痉作用,且没有观察到严重副作用。提示巴氯芬脑脊液( CSF) 浓度及临床效果,与ITB 剂量显着相关。

  HESHAM 等采用非线性混合效应进行PK-PD 模型拟合,评估儿童普通肝素( UFH) 的效应。对64 名儿童在心脏血管造影期间接受75 ~ 100IU·kg-2 UFH 的数据进行分析。结果得到了最适浓度- 效应的线性模型,相关协变量也能很好的描述药物的体内处置过程。

  LOPRETE 等进行了沙芬酰胺在帕金森病患者中的群体PK-PD 分析,结果发现清除率和分布体积随着体重而增加,年龄,性别,肾功能和暴露于左旋多巴均不会影响沙芬酰胺的药代动力学,且沙芬酰胺的治疗使开效应延长0. 73 h( 第4 周) 。模型充分描述了沙芬酰胺的群体药代动力学和沙芬酰胺对开效应的影响,老年人和轻度至中度肾功能受损患者中无需调整剂量。

  HANSSON 等通过PK-PD 模型评估舒尼替尼治疗GIST 患者的药物不良反应和总体生存率预测因子,结果表明高血压与舒尼替尼暴露有关。肿瘤大小基线,中性粒细胞减少时程,舒张压相对增加被确定为总体生存率的预测指标。从而证明该框架可用于早期监测副作用和临床反应,从而促进剂量个体化以及最大化的总体生存率。

  BRUSSEE 等通过PK-PD 模型研究L-精氨酸对中重度恶性疟疾患者内皮功能的作用,据模拟剂量预测,治疗作用延续时间将随精氨酸剂量增加而增加。

药代动力学之药效学模型的应用与进展是什么?

  2用药方案的优化

  RAMBIRITCH 等通过群体PK-PD 模型研究格列本脲在南非2 型糖尿病患者中的作用。结果提示葡萄糖的最低有效剂量小于每日5 mg。剂量超过每日5 mg,于格列本脲对血糖反应的影响没有意义;也提示格列本脲的有效剂量低于每日5 mg,格列本脲的最大剂量,如每日15 mg,不会进一步降低血糖水平,反而可能会使患者出现药物不良反应。

  BERGES 等通过来自患者肌肉活检的免疫组织化学数据的PK-PD 模型,进行了肌萎缩症奥沙珠单抗的剂量选择,同时使用非线性混合效应方法,模仿丰富的血浆浓度数据和奥沙珠单抗静脉剂量后稀疏的免疫组织化学( IHC) 数据。诊断图提示PK 和IHC 的数据结果正常,提示该模型可优化奥沙珠单抗的给药剂量。

  PILLA 等通过PK-PD 模型研究在抗精神病药物治疗后,阴性与阳性症状量表( PANSS) 的3 个分量表( 阳性,阴性,一般) 得分的时间进程,比较非典型抗精神病药( 又称第二代抗精神病药) SGAs 与典型的抗精神病药物( 第一代抗精神病药物) FGA( 氟哌啶醇) 对阴性症状的控制情况。结果表明,要实现PANSS分量表的改善,需要不同的D2 或5- HT2A 受体占据水平。

  PK-PD 建模方法有助于区分精神分裂症不同症状的抗精神病药物的作用,且与其他非氯氮平SGAs 相比,奥氮平似乎在治疗阴性症状方面是优越的。

  3为临床用药提供依据

  MOHAMED 等运用PK-PD 模型证实庆大霉素对早产儿具有比足月新生儿更高的细菌杀伤效果,早产儿庆大霉素给药间隔延长,对于所有新生儿,36 ~ 48 h 的给药间隔与相同总剂量的24 h 给药间隔一样有效。

  EIGENMANN 等通过耐药性抗癌剂治疗的PK-PD模型提出,与敏感细胞系相比,对药物敏感的肿瘤细胞系将死亡或被转化为以较慢生长速率增长的耐药细胞群。在模拟研究中,探索了抗性细胞的选择及时间变异对敏感细胞的抗性部分,提供了抵抗性出现的药动学过程。提示由耐药细胞系选择推动的治疗期间肿瘤的再生长及酪氨酸激酶抑制剂( TKI) 治疗停止后可能会发生更快的肿瘤再生。最后,提出了在临床试验中半机械模式可以用来探索不同的情况并可指导临床用药。

  THORSTED 等对垂体切除大鼠的重组人生长激素( rhGH) 建立机械混合效应PK-PD 模型并预测人类PK-PD 关系。从大鼠实验数据中成功开发了rhGH 的平移机制PK-PD 模型。模型链接一个临床相关生物标志物IGF-1,达到主要临床终点,生长/体重增加。缩放模型参数提供了生长激素缺乏患者中PK-PD 的可靠预测,包括变异性。

  ZHANG 等建立PK-PD 模型评估三萜熊果酸( UA) 的抗氧化和抗炎作用时,发现UA 在诱导各种II 期药物代谢( DM) /抗氧化基因和体内抑制促炎基因方面是有效的。这种PK- PD 建模方法或为未来人类饮食中化学预防剂的临床使用提供了一个概念框架。

  YAMAZAKI通过抗癌药物克唑替尼的实例研究,证实定量PK-PD 建模可用于预测从非临床到临床的平移药理学。

药代动力学之药效学模型的应用与进展是什么?

  4药物作用机制的探讨

  SNELDER等采用基于机制的PK-PD 建模方法,证实仅测量心率( HR) 和平均动脉压( MAP) ,即可量化临床前心血管安全性研究( CVS) 的动态变化并阐明具有一个作用位点的新化合物的( MoA) 作用机制,还通过在大鼠中建立一个基于机制的PK - PD 模型,用于表征不同作用机制的心血管药物效应。结果证明该模型可用来量化和预测药物的心血管效应并阐明新化合物的MoA,且可结合临床前数据预测特定药物对人体血压的影响。

  IMA -638 和IMA - 026 是靶向IL-13 非重叠表位的人源化IgG1 单克隆抗体( mAb) 。为解释两种总IL -13 曲线之间的差异以及预测每种mAb 的游离IL -13曲线,TIWARI 等通过机制性PK- PD 模型,提示IL -13-IMA -638 复合物的消除比IL-13-IMA -026复合物快约100 倍,可能是在两种mAb中观察到总IL-13 分布的差异的原因; 尽管具有类似的结合KD和PK 分布, IMA - 638 比等效剂量的IMA -026有更强和更长时间的游离IL-13 抑制。总之,两个相似分子的组合模型,提供了mAb-靶标复合物的消除速率可调节游离靶标抑制程度的机制认识。

  RUZOV 等建立的基于机制的PK-PD 模型进行塞来昔布和阿司匹林体外对COX -1 的结合并判断抗血小板结果之间的相互作用。结果表明,塞来昔布在一定程度上能减弱小剂量阿司匹林的体内抗血小板作用。这种相互作用的程度可以很大。

  5为药品研究提供依据

  PK- PD 模型在新药研发的各个阶段得到广泛的应用。

  YAMAZAKI 等建立PK-PD 模型进行靶向调节肿瘤和对植入克唑替尼抗性的棘皮动物微管结合蛋白样4( EML4)-ALK 突变,EML4-ALKL1196M 的H3122NSCLC 细胞无胸腺小鼠的抗肿瘤效力的PF06463922 和PF06471402 的关系研究发现,相较于第一代间变性淋巴瘤激酶( ALK) 抑制剂克唑替尼,口服新型小分子PF06463922 和PF06471402,为第二代间变性淋巴瘤激酶( ALK) 抑制剂,能靶向于敏感和耐药的非小细胞肺癌( NSCLC) 患者。VOSS 等通过PK-PD 模型证实了新皮层切片扩散特征的量化。

  除此以外,PK-PD 还有麻醉、眼科等领域的应用。

  6讨论

  PK- PD 模型的研究日益广泛,其在药物开发中的作用越来越受到人们的重视。PK- PD 模型是辅助药物研发的有力工具,在对药物作用的评估、剂量调整、给药方案的优化及药物不良反应研究等方面有广泛的应用。正确的运用PK-PD 模型,可以减少研发成本,降低实验失败的几率,确证药物的安全性和有效性。

  PK-PD 模型将会随着研究的深入不断完善,在未来的药物开发和研究中发挥出更重要的作用。醉茄素A( WA) 是南非醉茄的主要生物活性成分之一,具有广泛的药理活性,如抗氧化,抗炎,抗血管生成,抗肿瘤,抗微生物和促凋亡等。然而WA 的PK-PD模型国内报道尚少,可对其进行更深入的研究,以期为其药理作用开发提供更多依据。


  声明:本文来自中国临床药理学杂志,第34 卷第22 期2018 年11 月