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FDA仿制药生物等效性(BE)指南数据库是什么?

文 | 管理员 发布时间:2019-01-08
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  在美国,新药申请企业需要提交全面的临床研究资料来证明药品的安全性和有效性。一个普通的新化合物从最初的发现到申请上市,大约需要经过15年的时间,其中FDA用于审评的时间大约为6~12个月。这一过程消耗的时间和成本可想而知,而对于仿制药的申请,采取这样的审批方式将造成申请企业极大的负担。因此,针对仿制药的申请程序应运而生。美国简略新药申请(Abbreviated New Drug Application,简称ANDA)起源于Hatch-Waxman法案,在此法案颁布之前,美国上市仿制药需要像新药一样开展一系列的安全性和有效性研究,导致仿制药成本居高不下。而Hatch-waxman法案中规定,允许仿制药的申报基于FDA已经通过并公布的原研药的安全性和有效性数据以及通过药效研究实施方案所进行的审评和批准,无需提交全面的临床研究资料,只需证明仿制药与原研药具有生物等效性即可,从而大大节省了仿制药成本,对仿制药行业产生了深远影响。

FDA仿制药生物等效性(BE)指南数据库是什么?

  1 生物等效性简介

  为了成功开发和生产仿制药,申请人需证明其产品在药学上与其参比制剂(RLD)等效,即与其参比制剂安全性和有效性相同。因此既要证明其与参比制剂具有相同的活性成分、剂型、规格以及在相同条件下使用的给药途径,还需要证明与RLD生物等效,即在药物活性成分的吸收速率和吸收程度上没有显著差异。所以,证明生物等效性对仿制药的开发至关重要。根据21 CFR 320.24,美国FDA规定申请人可以使用不同类型的证据来确定药品的生物等效性,包括体内或体外测试,或两者兼顾。用于证明生物等效性的方法的选择取决于研究的目的,可用的分析方法和药物产品的性质。

  生物等效性评价的主要参数为血药浓度—时间曲线下面积(AUC)、血药浓度达峰时间(Tmax)和血浆药物峰浓度(Cmax)。其中AUC反映了药物的吸收程度。后两者则反映了药物制剂的吸收、分布、排泄和代谢情况。生物等效性试验首先需要确定受试者,包括受试者的选择以及例数的确定。同时,生物等效性需要选择合理的试验设计方法,包括标准2×2交叉设计、平行设计和重复设计等。其中2×2交叉设计是通用且最为广泛接受和推荐的设计方案,而平行设计适用于长半衰期药物、重复设计适用于高变异性药物。对于药品规格的选择,一般选择最高规格进行生物等效性试验。而对于给药剂量一般选择最大规格,但也有特殊情况,同时试验设计中还包括采血点设计和检测物质的选择。只有经过准确详细的试验设计才能得到准确的相关数据,从而实现评价的目的。

  2 数据库发展历史

  在建立具体品种药物生物等效性的指南数据库之前,只有在申请人要求提供协助的情况下,仿制药部(OGD)才会就如何设计具体产品的BE研究提供指导。且在大多数情况下,该建议无法从其他地方获得。随着ANDA提交的数量的增加和BE建议请求的增加,OGD意识到逐一回复各企业的请求十分耗时。因此,2000年10月,为了解决这一日益严重的问题,FDA发布了《口服药物的生物利用度和生物等效性研究指南》,其中介绍了展示生物等效性的一般建议,这些一般性建议为仿制药企业提供了一定的帮助。但仍有企业继续向OGD寻求具体药物的建议。因此,2010年6月OGD决定建立具体品种药物生物等效性的指南数据库对企业进行指导。

FDA仿制药生物等效性(BE)指南数据库是什么?

  3 数据库介绍

  FDA具体品种药物生物等效性的指南数据库中提供的指南为建议性指南,非强制性,企业可以采用该指南中的建议,也可以使用其他适用的方法进行生物等效性试验。最初发布的指南为指南草案,代表FDA的建议,草案发布后公众可以提供意见和建议。FDA根据公众的建议对草案进行修正后将发布最终指南。截至2016年7月,FDA已公布了1400多份具体药物的生物等效性评估要求,该数据库仍在每月持续更新中。

  该数据库中指南为OGD根据对药物特征、从公开文献、FDA获得的信息,以及BE应考虑的新颖性或复杂性进行分析并在CDER中不同机构之间进行磋商,并由OGD内负责审查ANDA中的BE数据的人员制定的相关BE建议。对于生物等效性试验需要确定的受试者、试验设计方法、药品规格的选择、和给药剂量的选择中不易确定的相关问题,指南中对给出了具体的研究方案,包括研究类型、试验设计、给药剂量和受试者,还包含体内试验豁免的要求和溶出度试验方法和采样次数,对开展生物等效性试验具有重要意义。

 这些具体品种药物的指南按照活性成分名称的字母顺序列出,可以按照活性成分来检索需要的指南文件。数据库检索界面包括活性成分名称、类型、给药途径、剂型、RLD申请号(橙皮书用)和推荐日期,点击要查找的活性成分名称即可查看并下载具体指南,无需注册。界面截图如图1:

FDA仿制药生物等效性(BE)指南数据库是什么?

  图1 FDA仿制药生物等效性数据库检索界面

  在该页面同时列出了最新增加的指南、新修订的指南和最新定稿的指南,从2017年7月1日开始共有新增指南21个、新修订指南13个、从2017年8月4日开始共有48个最终定稿的指南,访问者可根据需要进行查看和下载。

  4 启示

  2016年2月6日,国务院办公厅发布《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》,意见中指出,化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药,凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的,均须开展一致性评价。同时规定,进行仿制药一致性评价的药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。2017年1月,中国药学会和中国食品药品检定研究院组织专家对FDA具体品种药物生物等效性的指南数据库的有关内容开展了翻译工作,以期对我国正在开展的仿制药质量与疗效一致性评价工作起到借鉴和指导作用。目前共翻译了涉及我国仿制药一致性评价的首批品种的185种药物,译为仿制药生产企业提供了参考。

  在我国开展仿制药一致性评价的背景下,积极探索生物等效性试验的合理设计方案尤为重要,FDA具体品种药物生物等效性的指南数据库是由OGD专业人员制定,并在公众的不断建议中完善的,因此该数据库中提供的关于生物等效性试验设计的具体方法对我国需进行仿制药一致性评价的药品生产企业具有重要的借鉴意义。因为仿制药一致性评价与美国的ANDA申报在产品开发与注册申报等方面有很多共同点,这为某些产品的中美双报提供了可能。因此企业可以尝试在进行仿制药一致性评价的同时,准备ANDA的申请,从而打开美国市场提高自身竞争力。与此同时,美国的仿制药生物等效性研究管理制度也值得我们借鉴,我国应在符合国情的情况下对仿制药生物等效性制度进行改进和突破,完善生物等效性研究管理制度将有助于提高我国仿制药质量和疗效,促进我国仿制药的应用,保护患者健康的同时减轻用药负担。


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