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生物等效性BE的研究设计的内容是什么?

文 | 管理员 发布时间:2019-01-09
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  生物等效性BE的研究设计的内容是什么?本文重点为大家讲这个。

  研究设计

  (一)总体设计考虑

  生物等效性研究可采用交叉设计或者平行组设计。

  1.交叉设计

  生物等效性研究一般建议采用交叉设计的方法。交叉设计的优势包括:可以有效减少个体间变异给试验评价带来的偏倚;在样本量相等的情况下,使用交叉设计比平行组设计具有更高的检验效能。

  两制剂、两周期、两序列交叉设计是一种常见的交叉设计,见表1。

生物等效性BE的研究设计的内容是什么?

  如果需要准确估计某一制剂的个体内变异,可采用重复交叉设计。重复交叉设计包括部分重复(如两制剂、三周期、三序列)或者完全重复(如两制剂、四周期、两序列),见表2和表3。

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  2.平行组设计

  在某些特定情况下(例如半衰期较长的药物),也可以使用平行组设计。平行组设计因个体间变异给试验带来的影响较交叉设计大,应有更严格的受试者入选条件,如年龄、性别、体重、疾病史等,且需使用合理的随机化方案确保组间的基线水平均衡以得到更好的组间可比性。

  3.其他设计

  如果采用适应性设计等其他设计方法,可参考《药物临床试验的生物统计学指导原则》,且应事先与监管机构沟通。

  (二)样本量

  试验前需充分估计所需的样本量,以保证足够的检验效能,并在试验方案中详细说明样本量估计方法和结果。使用ABE方法进行生物等效性分析时,应基于明确的公式合理估计样本量。不同的设计,对应的样本量估计公式不同。

  交叉设计的样本量需考虑的因素包括:(1)检验水准α,通常为双侧0.1;(2)检验效能1-β,通常为0.8或0.9;(3)个体内变异(Intra-subject coefficient of variation,CV%),可基于文献报道或预试验结果进行估计;(4)几何均值比(Geometric mean ratio, GMR);(5)等效性界值。平行组设计的样本量估计可参考一般连续型变量的样本量计算公式。

  如果使用的分析方法没有明确的样本量计算公式,也可以采用计算机模拟的方法估计样本量。

  (三)受试者脱落

  为了避免研究过程中因受试者的脱落导致样本量不足,申请人在进行样本量估计时应考虑适当增加样本量。

  一般情况下,试验开始后不应再追加受试者,且不得在获取部分受试者的结果后再入组其他受试者。已分配随机号的受试者不可以被替代。

  (四)残留效应

  使用交叉设计进行BE研究通过每个受试者自身对照来增加比较的精度,其基本假设是所比较的制剂在下一周期试验时均不存在残留效应,或残留效应相近。如果交叉设计中存在不相等的残留效应,那么对于GMR的估计可能有偏。

  如果研究设计时认为有证据证实存在残留效应,申请人应当在方案中描述相应的试验设计和分析方法。如果在统计分析时发现存在残留效应,申请人应当分析产生的可能原因,提供相应的判断依据,评估其对最终结论的影响。


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