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窄治疗指数药物的生物等效性BE有哪些评价进展?

文 | 管理员 发布时间:2019-01-14
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  近年来窄治疗指数类药物的生物等效性评价备受关注,关于窄治疗指数药物生物等效性如何评价,一些要点问题尚存很大的争议。目前因内尚无相关指导原则,本文分析和介绍了窄治疗指数类药物生物等效性研究的困难及主要解决方法,参考国内外法规、指导原则及相关文献,对窄治疗窗药物生物等效性评价及参比制剂校正的平均生物等效性(RSABE)方法展开介绍,以期对我国窄治疗指数类药物的仿制药质量与疗效一致性评价工作提供借鉴和帮助。

  窄治疗指数(narrow therapeutic index,NTI)药物是指给药剂量或血药浓度的微小变化可能引起治疗失败或严重不良反应,危及生命、导致持续或明显的残疾及功能不全的药物。NTI药物具有以下特性:(1)有效药物剂量与严重群性剂量在一个窄的范围内,即半数致死剂量(median lethal dose,LD50)和半数有效剂量(median effective dose,ED50)之间的差异小于两倍,或者血液中最低毒性浓度(minimum toxic concentrations,MTC)和最低有效浓度(minimum effective concentrations,MEC)之间的差异小于两倍。(2)偏离最佳剂量或浓度可能导致严重的治疗失败,需基于药动学(PK)或药效学(PD)指标仔细调整剂量和治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM),以确保药物安全性和有效性。(3)个体内变异性(within-subject variahility,WSV)较小(不超过30%),在临床实践中对剂量的调整时,通常以非常小的增量(小于20%)进行调整。Tab.1显示部分NTI药物的特性。

窄治疗指数药物的生物等效性BE有哪些评价进展?

  国内外监管机构使用不同的术语表示NTI药物,如“临界剂量药物”(critical dose drugs)、"窄治疗窗药物"(narrow treatment window drugs)和“窄治疗范围药物"(narrow therapeutic range drugs)等。FDA网站公布的《特定药物生物等效性指导原则》中属于NTI药物有华法林钠片、卡马西平片、苯妥英钠缓释胶囊、他克莫司胶囊、左甲状腺素钠等。《特定药物生物等效性指导原则》列出NTI药物的特点,并以《华法林钠生物等效性指导原则》(草案)为例作了详细说明。

  生物等效性(bioequivalence,BE)是在相似的试验条件下,单次或多次服用相同剂扯的试验药物后,受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。FDA将生物等效性评价指标进行分类:药代动力学终点指标(phannacokinetic endpoint)、药效动力学终点指标(phannacodynamic endpoint)、临床终点指标(clinical endpoint)、体外终点指标(in vitro endpoint),以药代动力学终点指标最为常用。《中华人民共和国药典》指出在生物等效性试验中需要分析的药代动力学参数是血药浓度时间曲线下面积(AUC(O-t))和峰浓度(Cmax)。受试制剂(T)和参比制剂(R)的AUC和Cmax经对数转换,其几何均值比(geometric mean ratio,GMR)进行双向单侧t检验并计算90%置信区间(confidence interval,CI),应该落在可接受范围80.00%-125.00%之内,下限舍入后保留两位小数应>80.00%,上限舍入后保留两位小数应<125.00%。这一标准适用于大多数药物,但是对于WSV小的NTI类药物,应采用不同的评价方法,如Fig.1所示。

  国内外对NTI药物BE研究的法规要求基本上分为两种方法:直接缩窄平均生物等效限方法(direct tightening of average bioequivalence limits)和基于参比制剂校正的平均生物等效性方法(reference-scaled average bioequivalence,RSABE)。

窄治疗指数药物的生物等效性BE有哪些评价进展?

  1 直接缩窄平均生物等效限方法

  考虑主要药代动力学参数GMR的90%CI在80.00%-125.00%可能过于宽松,一些监管机构采取直接缩窄生物等效性限度到一个更小的范围。《中华人民共和国药典》2015年版第4部《药物制剂生物利用度和生物等效性指导原则》指出:在药品治疗范围窄的特殊情况下接受范围可能需耍缩小。AUC的可接受区间应该被缩窄为90.00%-111.11%。在Cmax对安全性、药效或药物浓度监测特别重要的情况,该参数也应适用90.00%-111.11%的接受限。应该根据临床考虑,视具体情况决定一种活性物质是否为治疗指窄的药物。2016年CFDA倾布的关于发布昔通口服同体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则的通告(2016年第61号)中《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》指出:对于窄治疗窗药物,应根据药物的特性适当缩小90%置信区间范围。美国、欧盟、加拿大、澳大利亚等地对NTI药物使用了更严格的BE等效限接受限度。加拿大和日本分别将NTI药物称为临界剂量药物和窄治疗范围药物,并都在其各自的指南中提供了定义(Tab.2)。欧洲药品管理局(EMA)的结论是,无法确定一套将药物分类为NTI的标准,并建议在个案基础上作出决定。具体法规要求及其所列出NTI药物如Tab.2所示。

  2 RSABE方法

  2010年FDA在药物科学和临床药理学咨询委员会(Advisory Committee for Pharmaceutical Science and Clinical Pharmacology,ACPSCP)上指出AUC、Cmax等药动学参数90%CI的等效限范围在80.00%-125.00%之内不足以说明NTI药物的BE等效性,FDA随之开展了不同BE研究方法以模拟在NTI药物研究中的应用,主要包括直接缩窄平均生物等效性限方法和RSABE方法。2011年在ACPSCP会议上提交的模拟结果表明RSABE方法是评估NTI药物BE的首选方法,基于以上努力,FDA在2012年12月发布了《华法林钠生物等效性指南》草案,以此为参阅标准对NTI药物的BE作了较为详细的说明,建议对NTI药物进行四周期、双序列、完全重复的交叉设计(a four-way,two-sequence,fully replicated crossver design),以评估T和R的WSV,并使用RSABE方法对相关药动学参数进行统计比较。

  Tab.3为某NTI药物(X)T和R主要药代动力学参数(受试制剂为T,参比制剂为R)。采用RSABE方法对12名受试者四周期、双序列、完全重复的交叉设计(TRTR、RTRT)的AUC和Cmax进行定量计算,结果见Tab.3。

  由公式5计算得AUC个体内标准差SWR为0.1462,由公式4可得AUC的WSV为14.70%,经计算AUC的T和R几何均值比90%CI落在由RSABE方法得出的可接受限范围内(86.99%~116.66%)。

  另外,Cmax的SWR为0.1737,WSV为17.50%,经计算Cmax的T和R几何均值比90%CI未落在由RSABE方法得出的可接受限范围内(84.75%-120.08%)。

  NTI药物治疗窗窄且毒性大,剂量微小变化可能会导致严重的治疗失败或不良反应,因此用仿制药替换原研药,存在一定的风险。本文介绍了NTI药物评价方法及进展,重点讨论了国内外先进监管机构对NTI药物的法规要求及方法,特别是直接缩窄平均生物等效限方法和RSABE方法。FDA建议RSABE方法作为NTI药物生物等效性评价的首选方法,即利用参比制剂的个体内变异对生物等效限作比例化调整,RSABE方法已被成功运用于高变异药物(highly variable drug)的BE评价。对NTI药物应用RSABE方法使得可接受限相应缩窄。这种统计方法将增加优质NTI仿制药物获批的同时避免让治疗不等效的产品进入市场团。NTI药物的生物等效性试验是一个比较复杂的问题,越来越受到业内的关注。对于NTI药物、高变异药物等特殊药物的生物等效性评价,在试验设计、样本量计算、检测对象、定量评价指标等选择上各自存在特殊性,国外监管已有相关的指导原则可以借鉴。目前我国尚无针对NTI药物的相关指导原则,也未见官网公布NTI药物名单。针对窄治疗指数药物的生物等效性评价还需更加深入细致的研究和探讨,并尽早制定出相应的指南和标准。


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