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药物创新从零到一 新药是如何上市的?

文 | 管理员 发布时间:2019-01-16
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  央视网消息:岁末各种盘点让人应接不暇。回望2018,有哪些“从零到一”的突破让你印象深刻?今天来说说药物创新那些事儿。

  2018年12月17日,用于治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病(CKD)引起的贫血的1类创新药罗沙司他胶囊上市;同日,我国首个PD-1抗体药物——特瑞普利单抗注射液获国家药品监督管理局有条件批准上市;2018年8月12日,我国自主研发的新一代HER2受体抑制剂马来酸吡咯替尼片获批上市为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来福音;2018年5月23日,我国首个自主研发抗艾滋病新药注射用艾博韦泰获批上市;2018年5月8日,治疗晚期非小细胞肺癌三线治疗的1类药物盐酸安罗替尼胶囊获批上市……每一个获批上市的新药背后都有一个“从零到一”的奋斗故事。

  新药研发是一个庞大的“系统工程”,而临床试验是药物研发关键性、决定性的环节。在最初的5000-10000种候选物质中,平均只有250种能够进入实验室研究阶段,随后也仅有10种左右能进入临床试验。临床试验对评价药物在人体内的有效性和安全性起着不可替代的作用,其结果决定了一种新药最终能否上市。

  还原真实世界的“小白鼠”试验

  “剂量决定毒性(The Dose Makes the Poison)。”这是毒理学之父瑞士医生帕拉塞尔斯(Paracelsus)留下的一句名言,医学的科学性一目了然,严谨和动态观察蕴含其中。

  一种新药在做临床试验之前,都要经历临床前实验阶段,包括从药物筛选开始到进行各种动物实验,要经历药理、急性毒性试验、长期毒性试验、药代动力学试验、生殖毒性试验、致癌试验、遗传毒性试验、过敏试验等一系列测试。动物实验对象不只是我们常说的小白鼠,还包括线虫、斑马鱼、家兔、犬、非人灵长类动物,能够在动物体内得到的部分试验数据会在实施人体给药前完成。这是保证临床试验得以进行的先决条件之一,安全、有效,并且符合伦理,缺一不可。

药物创新从零到一 新药是如何上市的?

  在我国,临床前实验有相应的政策法规。原国家食品药品监督管理总局2017年发布了新修订的《药物非临床研究质量管理规范》(国家食品药品监督管理总局令第34号),进一步保障非临床研究数据的真实、可靠、可追溯,不断提升我国的药物非临床研究水平。

  “临床前的研究结果,对临床试验设计有一定的指导作用,但有其不可回避的缺陷性。”北京大学医学部公共卫生学院党委书记、毒理学系主任郝卫东说,有数据显示,很大一部分试验药物在临床研究阶段失败了,主因是实验室和动物实验的研究结果不能准确地预测其在人体的反应。

  要不要参加临床试验

  关键在于对风险与获益的权衡

  “没有临床试验就没有创新药。”国家癌症中心副主任、中国医学科学院肿瘤医院副院长石远凯说,药物在进行临床试验之前,必须有严格的临床前试验研究数据作支撑,证明它的疗效和安全性。同时,遵循进入临床试验的相关法律法规的要求,在取得药政主管部门的批准、符合医学伦理和科学的前提下,才能够开始临床试验。按照循序渐进的原则,开展I期、II期和III期临床试验,在产品上市后再开展IV期临床试验。这是新药诞生的必经之路,没有捷径。

  这是一场关乎生命的家庭开放式讨论:

  “我要参加试验!反正没多少日子,死马当活马医也好啊。”张全说。

  “还是稳妥一些的好,那个药毕竟没批准呢,没多少人用过,医生给咱看的知情同意书里,可能的风险有那么多条,看着吓死人了。”张全的妻子说。

  “爸,不要担心钱,该怎么治疗就怎么治疗。”张全的儿子和儿媳说。

  或许很多晚期肿瘤患者对此场景并不陌生。56岁的张全三年前查出胃癌晚期,医生说以他现在的病情,生存期不容乐观。在进行常规治疗期间,张全看到了治疗晚期胃细胞癌药物的Ⅲ期临床试验招募通知。在与该试验的负责医生交谈中,张全及家人了解到这种药是一种血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶抑制剂,属于靶向抗肿瘤药物。这项试验目的是在前两期临床试验的基础上进一步观察和评价此药治疗晚期胃细胞癌的有效性和安全性。

  “一来能够省下很多治疗费用,二来不影响原有治疗,还可能有比原有治疗更好的疗效。我愿意尝试。”当一家人站到医生面前时,张全说出了他的心声。

  终于,全家人达成一致意见,决定参加这项试验。

  整个临床试验做下来,张全的肿瘤不但没有再扩散,而且已经逐渐缩小到几乎消失。从刚开始医生所说的只有几个月的生存期,到现在已经三年过去了,他依然可以有说有笑。

  “从试验用药变为常规治疗用药,这需要一个过程,我只是这个过程中的小小一环。”张全说。

  事物都有两面性,新药临床试验也是如此,风险和获益并存。对于受试者而言,有些风险是已知的,而有些未知。“风险和获益相比肯定是获益明显大于风险时临床试验才能启动,并且对临床试验过程中可能产生的毒副反应等风险,尽最大努力去把控。”石远凯说。

药物创新从零到一 新药是如何上市的?

  环环相扣

  临床试验的风险如何把控?

  药物临床试验是一个动态管理的过程,并不是所有的受试者都能走完整个流程。临床协调员给央视网记者讲了这样一个故事。

  一次肿瘤评估结束后,临床协调员小思在机构外碰到了徘徊的受试者老王。他说:“小思,我自己的病情我自己知道,可能又加重了,估计不能留在你们项目里了。”

  小思感觉心里一紧说:“王叔,结果还没出来,别这么悲观。可能病情减轻了也说不准啊。”老王微笑着说,“小思,这几个月非常感谢你。我怕以后没有机会,我先走了。”望着老王离开的背影,小思心里有一丝酸楚。

  评估结果印证了老王的直觉,病情加重了,而且这已经是第二次加重,老王已经没有留在组里的机会。小思站在老王主治医师刘大夫身边,看着刘大夫心情沉重地告诉他这个消息,老王却一副如释重负的样子:“我已经料到了这个结果。”

  临走之前,老王对刘大夫说:“我很高兴有这一次参加临床研究的机会,虽然我的病加重了,但以后如果有什么需要,随时联系我,我这也算是为人类科学的进步做出了贡献吧?”刘大夫郑重地对他点头:“当然,人类科学的进步里,是有你一份功劳的!”老王竟然开心地笑出声。

  目前,参与新药临床试验的相关方包括申办方、临床试验机构或研究者、药品监管部门、伦理委员会、临床试验合同研究组织等,各方在试验质量管理方面都应采取一定的措施,努力提高临床试验的质量。

  可能有人会问,这五个相关方哪方代表患者?其实,这五方都须以患者为中心,将受试者的安全和权益排在第一位。

  早在1947年,药物临床试验所遵循的第一个保护患者的法律性文件——《纽伦堡法典》诞生。1964年,关于人体试验的第二个国际文件《赫尔辛基宣言》问世,宣言制定了涉及人体对象医学研究的道德原则,强调风险评估的重要性,比《纽伦堡法典》更加全面、具体和完善,并且宣言是在不断更新的。

  除了上文故事中提到的风险获益比,能够开展临床试验还有一个重要条件——符合伦理的要求。通过伦理委员会的审查和签署知情同意书,对受试者全面保护。“知情同意书要写得通俗易懂,患者一看就明白。让他对整个研究有一个全面了解,自己判断到底参不参加。”临床研究促进公益基金秘书长李树婷指出,受试者是否参与试验完全是自愿的,伦理委员会也保护他的权益,跟非临床研究是两个概念。

  此外,多中心临床试验,尤其进入Ⅲ期后,需要大样本、对照、随机,所以参与的中心越多,入组的速度可能越快,这就需要很多中心彼此配合。泰格医药科技股份有限公司政策法规事务副总裁常建青表示,这些不同机构的伦理委员会怎么配合,怎么达到更高质量和效率是非常具有挑战的问题。发展区域医药伦理委员会就是改革提出的重要解决方案之一。

  “作为申办方,企业研发一个药物,要获得好的结果,必须把握是否具有科学性,是否符合伦理,这意味着申办方在规划和实施临床试验中,需时时刻刻评估患者的获益和风险。”深圳微芯生物科技股份有限公司临床研究与开发执行副总裁宁志强表示。

  最新的药都在临床试验中。尤其是对于像张全、老王那样的晚期肿瘤患者,以及对于多种治疗失败后没有标准治疗方法可供选择的患者,参加临床试验可能是“最后一搏”的选择。“医学研究和治疗的进步是需要有这样一个群体来先吃螃蟹的,通过他们在临床试验过程中得到的药物安全性和疗效的数据,让后来得了同样疾病的病人能够有更多、更好的治疗办法,这个群体为医学进步做出了重要的贡献。”石远凯说。

  “不管是首次在人体上的Ⅰ期临床还是大规模的Ⅲ期临床试验,在这个过程中都需要遵循《药物临床试验质量管理规范》(Good Clinical Practice)。”清华大学药学院药品监管科学研究院研究员、副院长王闻雅表示,临床试验风险的把控需要各方的通力协作,不是由哪一方能单独决定的。

  为了推动医药产业创新发展,让老百姓尽早用得上、用得起救命药、放心药,近年来我国出台了一系列相关政策。2015年8月,国务院印发了《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》,做了一系列改革制度的设计;2017年10月,中办、国办印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》,其中,在改革临床试验管理方面提出多项改革意见,确保临床试验科学、规范、数据真实;2017年12月,原国家食品药品监督管理总局发布并实施《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》,加快具有临床价值的新药和临床急需仿制药的研发上市。

  2018年7月24日,国家药品监督管理局发布《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》,标志着我国药物临床试验审评审批制度正式由审批制变为到期默示许可制。此举是药品审评审批制度改革进程中的重要举措,将进一步落实申请人研发主体责任,鼓励我国医药创新,满足公众用药需求。

  从目前的情况来看,临床研究如火如荼地开展,我国药物创新能力不断增强。然而临床研究数量增加的同时,风险也在增加。如何更好地控制风险,还需要各方合作和不断探索。毕竟,药品安全无小事。而新药研发是在给人类寻找出路,它所创造的价值是“希望”,对健康的希望,对生命的希望。


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