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特殊药物的BE生物等效性有什么指导建议?

文 | 管理员 发布时间:2019-01-22
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  制剂生物等效性试验是评价仿制药内在质量的关键之一。美国食品药品监督管理局颁布的“特定药物的生物等效性指导建议”对具体品种如何进行生物等效性试验进行了推荐和相应要求,其要点包 括试验设计、种类、检测指标、生物豁免原则等。该指南对我国正在开展的仿制药质量与疗效一致性评价工作有着重要的借鉴意义。

  美国食品药品监督管理局( FDA) 于 2013 年 12月颁布了新的《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则(草案) 》该指导原则修订并拟替代前 2 个指导原则[2]中有关仿制药生物 等效性(bioequivalence,BE) 试验的研究内容。除此 之外,随着众多药品生产厂家在仿制药申请( abbre-viated newdrug applications,ANDAs) 时对个例具体 药品生物等效性评估要求的询问日趋增多。针对具体药物,FDA推出了《特定药物的生物等效性评估 指导意见》( Guidance for Industry Bioequivalence Recommendations for Specific Products ) [3]。 截 至2016 年 4 月 27 日,FDA在其网站中已公布了 1250个特定药物的生物等效性评估指导意见。本文将对该类指导意见中涉及我国进行仿制药质量与疗效一致性评价的首批品种[4],如何进行 BE 试验做一介绍和归纳。

特殊药物的BE生物等效性有什么指导建议?

  1 生物等效性试验设计

  FDA 指导原则中,标准的设计都是 2 × 2 的双 周期交叉试验设计。对于长半衰期药物,也可采用

  平行设计,通过筛查受试者特定药物代谢酶的基因 型或表型,对受试者合理分组。对于高变异药物,推

  荐使用重复交叉试验设计,以准确评价制剂的个体内变异情况。一般认为单次给药能更敏感地比较药

  物释放进入系统循环的制剂间差异,所以指导原则 建议采用单次给药试验。

  2 选择受试者

  FDA 建议 BE 试验应优先选择健康志愿者为受 试者,一般选择男性和非孕女性人群,对于一些特殊

  品种会在试验方案中特别注明女性应节制性生活及 避孕。考虑到安全性因素,因为药物本身的毒性,如

  氯氮平片、富马酸喹硫平片、甲氨蝶呤片、环磷酰胺 片、巯嘌呤片、羟基脲片、硫唑嘌呤片和白消安片等, 选择相应患者进行 BE 研究;

  一些雌激素类药物,如 炔雌醇片和复方左炔诺孕酮片等,受试者应为非孕 女性。

  3 选择空腹或餐后服药

  FDA 要求除空腹给药外,还要进行餐后给药的BE试验,除非参比药品说明书明确规定空腹给药。 推荐的指导意见中只要求空腹给药的品种包括: 复方磺胺甲恶唑片、磺胺嘧啶片、利福平胶囊、盐酸氯 丙嗪片、呋喃妥因胶囊、氟康唑片、茶碱缓释片、吲达帕胺片、硝酸甘油舌下片、地高辛胶囊、替加氟片、氯化钾缓释胶囊、巯嘌呤片、羟基脲片、硫唑嘌呤片、白消安片、甲氨蝶呤片、环磷酰胺片、阿卡波糖片、左甲状腺素钠片等。

  对于只能餐后给药的即释制剂,除餐后给药外, 只要没有严重不良事件的风险,就要做空腹给药 BE试验。因此,按照 FDA的要求,大部分药物均需要 进行空腹和餐后 2 种条件下的 BE 试验。而对于口 服调释制剂,则要求在空腹和餐后 2 种条件下进行单次给药的 BE 试验。

  在 FDA 的指导原则中,规定了食物的热量和脂 肪含量,以及试验用餐中,蛋白、糖类和脂肪的热量 比例。在盐酸金刚烷胺片 BE的指导意见中有对试 验餐的具体要求,建议使用高脂肪( 约占膳食总热 含量的 50% ) 和高热量( 约 800 ~ 1 000卡路里) 的 试验餐,约 150,250 和 500 ~ 600 卡路里的热量应分 别来自蛋白质、碳水化合物和脂肪。并建议申请者在研究报告中应该提供试验餐的热量分解明细。

  4 选择检测物质

  4. 1 检测样品来源及种类 BE 试验检测的样品一 般都是血浆中的待测化合物。其中也有例外,如吲达帕胺片检测的是全血中的吲达帕胺,环磷酰胺片 检测的是血清中的环磷酰胺,左旋甲状腺素钠片检测的是血清中的左旋甲状腺素,氯化钾缓释胶囊检测的是尿中的钾离子,阿卡波糖片检测的是受试者的血糖浓度。

  FDA 要求,当主要代谢物由系统前代谢形成 ( 如首过效应、肠壁或肠腔代谢) 且对药物安全性或疗效有显著影响时,需要检测该代谢物,但仅对原形 药物进行 BE 评价。代谢物只作为支持数据,需要提供个体及平均血浆浓度、个体和平均药动学参数 以及 AUC 和Cmax 的几何平均数以及与参比制剂平 均数的比值。特殊情况下,如原形药物血浆浓度很低,并且快速清除,导致难于证明其 BE 时,可考虑 用活性代谢物或主要代谢物进行 BE 评价。

特殊药物的BE生物等效性有什么指导建议?

  4. 2 对映体或外消旋体

  通常推荐用非手性的方法进行 BE研究,包括的品种有环磷酰胺片、左氧氟沙星片、华法林片等。如果两对映异构体药效不同、两对映异构体药动学不同、两对映异构体中占少数的异构体发挥主要疗效并且至少有一个对映异构体吸收过程呈现非线性,才需要采用对映体选择性分析。

  5 内源性物质的 BE 试验

  如果试验药物和内源性物质结构相同,则应该用基线校正来计算药动学参数,以使药动学参数计算能准确反映给药后增加的浓度。而对于基线校正的方法,用的最多的校正方法是给药后测得浓度减去基线浓度,基线浓度一般为给药前3 个以上浓度的均值。校正前和校正后的数据应分别进行药动学参数计算和统计分析,采用校正后的数据进行 BE评价。FDA强调对来源于食物的内源性物质,试验中需严格控制饮食。

  需要测定基线的品种包括: 左旋甲状腺素钠片、骨化三醇胶囊和维 A 酸片等。在左旋甲状腺素钠片品种项下,推荐在给药前的 0. 5,0.25 和 0 h 测定基线。在骨化三醇胶囊品种项下,要求在给药前 0,6,12 和 18 h采集的血样中检测骨化三醇基线。并且在药动学抽样日,受试者应留在门诊,食用提供的含相同量维生素D的标准餐。对于每一名受试者,应确定骨化三醇平均基线浓度并从药动学采样日测定的血浆浓度中扣除。每个给药周期都应确定基线浓度,且该浓度应具有周期特异性。如果基线修正后的血浆浓度值呈负值,需要在计算基线修正AUC前将其该值设为 0。

  6 长半衰期药物

  对于药物消除半衰期长( > 24 h) 的口服速释产品,如果有充分的洗脱周期,BE申请人可以进行单剂量、交叉研究。如果交叉研究有难度,也可使用平行设计的 BE研究。无论交叉试验或者平行试验,样品采集时间应该足够充分以确保药物完成胃肠转运和吸收( 一般在大约 2 ~ 3 d 的时间内发生)。Cmax和部分截取的 AUC 可分别用于表征峰浓度和总药物暴露量。如果药物在分布和清除个体内变异性低,72 h 内的 AUC (AUC0 ~ 72 h ) 可用于代替 AUC0 ~ t或AUC0 ~ ∞ 。如果药物的分布和 / 或清除个体内变异高,则不能使用 AUC进行表征。长半衰期药物包括: 枸橼酸他莫昔芬片、氨苯砜片、左旋甲状腺素钠片、华法林片等。左旋甲状腺素钠片的测量可以缩短至给药后的 48h; 华法林片可用缩短至 72 h AUC 来代替 AUC0 ~ t 或 AUC0 ~∞ ; 地高辛片药物清除期建议为2 周,连续收集样品的时间约为 6 d( 至少3个终末半衰期的时间) 。关于长半衰期药物 BE评价具体方法见胺碘酮片 BE 的指导意见。

  7 关于高变异药物

  高变异药物及制剂分别指 BE 试验中 AUC、Cmax 的个体内变异系数≥30% 的药物及制剂。个体内变异的来源包括影响生物利用度的生理学因素、药物的内在性质、物理化学性质、制剂因素及其他。高变异药物包括:硝酸甘油舌下片、维 A 酸片、盐酸普罗帕酮片等。比例标化的平均生物等效性方法是目前 FDA推荐的方法,即根据参比制剂的个体内变异程度放宽 BE判断的标准。为了判断是否为高变异药物,需要采用重复交叉试验设计以评估药物的个体内变异程度。可采用部分重复的交叉试验设计( 3 周期)或完全重复的交叉试验设计( 4 周期) ,其核心均强调参比制剂要重复给药 1 次。关于高变异药物 BE 评价具体方法见孕酮胶囊 BE的指导意见。

  8 关于窄治疗指数药物

  FDA 对于窄治疗指数药物的 BE 评价建议采用完全重复的交叉试验设计( 4 周期) ,推荐比例标化的方法,在等效性限值 90% ~111% 基础上根据参比制剂的变异度放宽标准[7]。当参比制剂的个体内变异 CV > 21% 时,等效性限值为 80% ~ 125%;并要求受试制剂和参比制剂的个体内变异比SWT / SWR ≤2.5。关于窄治疗指数药物的 BE 评价具体算法见华法林片 BE的指导意见。

  9 BE 试验豁免

  有一些药物,其物理化学和生物性质以及这些因素对 BE 的影响已有足够了解时,可以对这些药物的 BE试验豁免。这类药物包括溶液制剂、某种药物产品中的某些剂量以及依据生物药剂学分类系统( BCS) 的一些药物。

  9. 1 溶液制剂

  外用溶液剂、口服溶液剂相关的制剂、气雾剂或滴鼻剂等其他以溶液形式存在的制剂,当和参比制剂具有相同剂量,并且选用的辅料对药物吸收没有影响时,可申请BE 试验豁免。如果仿制药品采用了不同的辅料同时有可能会影响到其BE 时,FDA 将不予批准其 BE 试验豁免的申请。例如,山梨(糖)醇、甘露醇和木糖醇均为药品中常用的辅料。这些辅料在胃肠道中的吸收度较差,可增加肠道的渗透压,影响胃肠道中水份的输送和肠道的运药时间,从而影响药物的吸收。

  9. 2 同一药物不同剂量

  如果某种药物有多种剂量,且其中某种剂量的药物已通过体内的 BE试验,如其另外不同剂量的药物符合如下3 个条件,则这些其他剂量的药物在体内的BE 试验可被予以豁 免[8]。① 这些药物属同种剂型中的不同剂量。② 与已通过体内的BE 试验的药物相比较,其他不同剂量的药物在活性成分及辅料成分上,都与已通过体内的BE 研究的药物成相似比例。③ 各规格制剂在不同pH 介质中体外溶出曲线相似。一般选择药物的高规格剂量进行体内BE 试验,成相似比例的低剂量可申请豁免,但有些品种因为安全性或其他原因,选择较低浓度剂量进行体内BE 试验。对于多种规格同时存在的品种。

  9. 3 BCS BCS

  是基于药物本身的溶解度和渗透性,对其进行科学分类的一种系统。已有相关文献综述了世界卫生组织( WHO) 、FDA 和 EMA 基于BCS

  的口服固体速释制剂生物豁免所需溶解度、渗 透性和溶出度的接受标准和测定方法[9 - 13]。在FDA 的特定药物的 BE指导建议中,对于属于BCS1类的磷酸伯氨喹片、酒石酸美托洛尔片、盐酸普萘洛 尔片和盐酸左氧氟沙星片可以通过提供相应的BCS分类和体外溶出相关数据以申请 BE 试验的豁免。

  10 不推荐体内试验

  在 FDA的特定药物的 BE 指导建议中,有一些 属于药物有效性执行方案( Drug Efficacy StudyIm-plementation,DESI) 中的品种。这类药物经过长期 的临床有效性验证,可以通过与参比制剂比较体外溶出曲线的方法来考察仿制药与参比制剂的一致 性,所以不推荐采用体内试验,具体品种包括异烟肼片、泼尼松片、制霉素混悬液等。

  FDA将特定药物的 BE 指导建议公布于 FDA CDER 指南专页网上,通过链接 http: / / www. fda. gov /Drugs / GuidanceComplianceRegulatoryInformation / Guidances /default. htm,在 Subject 下拉菜单中选择Bioequivalence Recommendations,即可查询,FDA 对不同的具体药品的 BE 评估的具体要求。最新公布 的指导建议草案以及终稿都会定期在 FDA CDER指南专页网上公布,FDA会在 Federal Register( FD) 发表通告告知公众,并予以公众一个时段的时间,对此指南发表意见和建议,采纳的建议将会被纳入该 药物 BE 评估的最终指南中。我国国家食品药品监 督管理总局( CFDA)

  已组织中国药学会和仿制药质 量和疗效一致性评价办公室对 FDA 的特定药物的BE 指导建议进行了翻译,将会分批在相关网站上发布,以期对我国正在开展的仿制药质量与疗效一致 性评价工作起到一定的借鉴意义。