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俱全!孙悟空从石头蹦出来,新药也能“蹦”出来?!

文 | 阳光叔 发布时间:2017-12-27
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    凌晨起床,发现阳光洒满大地。

    正享受着美好一天的我,正准备开始工作。

    突然,有个人问了我这么个问题,“阳光叔,你知道新药研究是怎么开发出来的吗?”

    于是,我沉思片刻,回答道:“你知道孙悟空是怎么从石头里蹦出来的吗?原理差不多。”

    据西游记开篇介绍说:

       那座山正当顶上,有一块仙石。其石有三丈六尺五寸高,有二丈四尺围圆。三丈六尺五寸高,按周天三百六十五度;二丈四尺围圆,按政历二十四气,上有九窍八孔,按九宫八卦。四面更无树木遮阴,左右倒有芝兰相衬。盖自开辟以来,每受天真地秀,日精月华,感之既久,遂有灵通之意,内育仙胎。

       用了庞大的数据介绍出了孙悟空还未出世前的样子,从数万个石头中“鹤立鸡群”,成为了备受瞩目的一个,这就与新药研究开发的第一步【发现苗头化合物】有着异曲同工之妙:‘

       在发现茵头化合物的过程中,研究者们为了发现一个单一的活性化合物往往要在实验室制备并筛选数以万计的化合物。因此,每年在国际上有成万上追忆的化合物被进行药理活动筛选。这些化合物大部分来源于化学合成,也有一部来自天然产物,包括从值物、动物或人体内提取的化合物分子,对已知药物构效关系的研究,有助于预测可能存在药理活性的分子结构。


    当我们关注孙悟空受日月精华滋润的时候,其实也就相当于进行了新药研究开发的第二步【非临床研究】

        在进行非临床研究时,在大多数经体外筛选出的苗头化合物,要继续开展非临床研究或临床前研究,包括严格控制条件下的动物实验。其中含有药物合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、动物药理、毒理、药代动力学研究等。中药制剂还包括原药材的来源、加工及炮制等的研究。生物制品还包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始原材料的来源、质量标准、保存条件、生物学特征、遗传稳定性及免疫学的研究等。

       新的药物在入人体开展临床试验之前往往需要向药品监督管理部门提出申请并获得批准。在美国称为【“研究新药申请”】(investiga-tional new drug application),简称IND申请。在我国称为“药物临床试验批件申请”。未提交申请并获得批准,不能开始任何临床试验。

      我们都知道的是,胎儿在胚胎的经过一定的时间是可以听到外面的声音的,由此可见,孙悟空在石头中也会有第一次听到外面的声音,感受外部视觉的奇妙旅程。也就是相当于【I期临床试验】初次在人体以研究新药的性质进行初步的临床药理学及人体安全性评价试验,目的在于观测人体对新药的耐受程度和药代动力学,为制度给药方案提供依据。

      I期临床试验一般从单剂量开始,在严格控制的条件下,给少量试验药物于少数(10~100例)经过谨慎选择和筛选出健康志愿者(对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人),然后仔细监测药物和血液浓度、排泄性质和任何有益反应或不良作用,以评价药物在人体内的药代动力学和耐受性。通常要求志愿者在研究期间住院,每天对其进行24小时密切监护。随着对新药的安全性了解的增加,给药的剂量可逐渐提高,并可以多剂量给药。

      在通过I期临床研究,在健康人身上得到了为达到合理的血药浓度所需要的药品剂量的信息,即药代动力学数据。但是,通常在健康人体上是不可能证实药品的治疗作用的。

       临床研究的第二阶段即【II期临床试验】,犹如石头中的孙悟空觉醒了视觉听觉一样,开始进行对未知事物启蒙。II临床试验主要是将对少数病人志愿者(一般为100~500例)给药,重新评价药物的药代动力学和排泄情况。这方面主要是因为药物在患病状态的人体内的作用方式常常是不同的,对那些影响肠、胃、肝和肾的药物尤其如此。例如一个治疗关节炎的新药,II期临床研究将确定该药缓解关节炎病人的疼痛效果如何,还要确定在不同剂量时不良反应发生率的高低,以确定疼痛得到充分缓解但不良反应最小的剂量。

      然后石头中孙悟空接触外界及觉醒视觉和听觉之后,开始建立自己的思维及情绪。也就等于在通过前两期临床的研究,药品开单位必须对试验药物的受益风险比(benefit/risk ratio)进行评估,以确定是否有必要对该产品进行进一步的研究。一般来讲为治疗某种疾病而摄入一种药品的受益应当超过该药带来的风险。

      如果该药物值得进一步研究,那么将进行更多的临床试验来证明该药物对大量病人的有效性和安全性。

      这也就到了石头中的孙悟空开始让石头崩裂缝隙的时刻,I、II期临床研究的基础上,将试验药物用于更大范围的病人志愿者身上,进行扩大的多中心临床试验,进一步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,评价受益与风险关系,称之为【III期临床试验】。

      III期临床试验是治疗作用的确证阶段,也是为药品注册申请获得批准提供依据和关键阶段。该阶段一般为具有足够样本量的随机化盲法对照试验(random control trial,RCT)。临床试验将试验药物与安慰剂(不含活性物质)或已上市药品的有关参数进行比较。试验结果应当具有不可重复性。

      随着从石头裂缝看到一缕光明的孙悟空,对外界有着强大的好奇与激动,这种心情就好比,在I~III期临床研究试验都顺利通过的情况下,准备开展的【申请药品上市注册或上市许可】的操作,通常在完成I~III期临床试验后,要对所收集的成百上千的病人或健康受试者数据进行评估处理和统计分析,然后由研究者或/和申办者(药厂或开发院所)写出总结报告,并将该报告和有关数据连同临床前的药物实验临床前的动物实验和实验室数据报送药品监督管理部门,申报新药上市许可证或生产批文,再由药品监督管理部门进行技术审评。复杂的流程,伴随着申请审批通过的心情,也同样有着满满的成就感。

      据SFDA2007年7月发布的《药品注册管理办法》修订版规定:“新药申请,是指曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途经、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。”

      一种新药在获准上市后,仍然需要进行进一步的研究,在广泛使用条件下考察其疗效和不良反应。上市后的研究在国际上多数国家称为【“IV期临床试验“】。换言之,此时的孙悟空终于冲出石头开始面临着外界的考验与成长了!

      正规的IV临床试验是药品监督部门所要求的,其研究结果要求向药品监管部门报告。但是新药的开发厂商,特别是其市场拓展或销售为了促销的目的往往会组织一些所谓的播种研究(seeding study)或市场研究(marketing trial),主要目的是通过这些研究让更多的医生了解其新产品并鼓励医生处方,为此他们经常要将刚上市新药和同类竞争药品相比较,这样的研究往往试验方案设计、实施及研究结果评价和报道上不够规范和科学,在许多国家是被药品法规明令禁止的。

      另一个上市后研究的目的在于进一步拓宽药品的适应症范围。在产品许可证中清楚地限定了药品的适应症,该药品也可能用于除此之外的其他适应症,但必须首先有临床试验的数据。

      当然,药品批准上市绝不意味着对其安全性评价的终止。药品上市后的不良反应监测对于继续评价药物的安全性是非常重要的。因为药物上市前所进行的临床研究通常是极其有限的。这些临床试验对于发现一些常见的、发生频率较高的不良反应是可能的,但对于一些罕见的不良反应,也许根本发现不了一点线索。不良反应监测的目的地就在于寻找和识别药物在上市前没有发现和认知的问题,尽快地捕捉到潜在安全性的蛛丝马迹,以更药品监管部门和制药公司可以尽快地与医生和患者进行沟通,探索预防措施,避免对患者带来的安全性风险和威胁。

      孙悟空受大地眷顾成功从石头中蹦出来的过程中一点一滴的成型,接触外界直至接受外界,会有忐忑,会有辛酸,也会有激动及愉悦的情绪;而新药研究开发的过程中从发现苗头化合物、I~III的临床试验研究、再到获得上市许可以及IV临床试验和不良反应监测,同样有着奇妙的旅程。如果真要说有不同的话,那应该就是新药上市后真有不良反应了,就会面临撤市的风险,而孙悟空就不可能再被塞回石头中“回炉改造”了,但是太上老君的炼丹炉、如来佛祖的五指山,这也可以理解为一种“撤市”的惩罚啊,毕竟药物撤市了也不是宣告“死刑”,目前已有一些因严重副作用而被从市场上撤下来的药品,过了若干年后被发现并获准用于新的适应症的例子。例如,被视为人类医药史上最大的悲剧“反应停事件”在20世纪50年代发生后,被禁用的药品沙利度胺(反应停)在1998年6月又被FDA批准用于治疗麻风病病人的麻风性结节性红斑。

      以上就是新药研究开发的整体过程,你明白了吗?